Η σχέση ανάμεσα στις αντιβιώσεις, το παιδικό εντερικό μικροβίωμα και το κλωστηρίδιο (antibiotics microbiome clostridium child) αφορά συχνά ιστορικά όπου οι αγωγές αρχίζουν νωρίς και οι εντερικές ενοχλήσεις επιμένουν. Ο Eliot είχε διάρροια από τη γέννηση. Μέσα στον πρώτο χρόνο εμφάνισε συχνές λοιμώξεις, κυρίως ωτίτιδες, και έλαβε επανειλημμένες αγωγές. Στα 19 είχε 3 έως 9 κενώσεις την ημέρα, συνήθως μετά τα γεύματα, μαζί με συχνό ρέψιμο. Στην αξιολόγησή του εξετάσαμε την πρώιμη έκθεση σε αντιβιοτικά, το παιδικό εντερικό μικροβίωμα, τη δυσβίωση μετά από αντιβιοτικά και τη διάρροια που σχετίζεται με αντιβιοτικά. Η μοριακή εξέταση κοπράνων έδειξε γενετικό υλικό από Clostridioides difficile, τον στόχο tcdA και εκτεταμένη απουσία βακτηρίων που σχετίζονται με την παραγωγή βουτυρικού. Η αντίσταση στον αποικισμό και τα γονίδια τοξινών tcdA και tcdB έδωσαν επιπλέον πληροφορίες για το χρόνιο σύμπτωμα.
Πώς διαβάζουμε ένα σύνθετο εντερικό ιστορικό
Στο IBSyncrasy εξηγούμε πώς συνδέουμε τα συμπτώματα, το μικροβίωμα και τα καθημερινά δεδομένα πριν επιλέξουμε τις παρεμβάσεις. Αγόρασε το IBSyncrasyΠοιος είναι ο Eliot και πότε άρχισε η διάρροια
Δεκαεννέα ετών με χαμηλό φυσιολογικό βάρος
Ο Eliot είχε ύψος 1,78 m, βάρος 63 kg και δείκτη μάζας σώματος 19,9 kg/m². Ασκούταν τρεις φορές την εβδομάδα και έπινε περίπου τρία ποτήρια νερό την ημέρα.
Συχνές ωτίτιδες και αρκετές αντιβιώσεις
Λίγο μετά τη γέννησή του, η μητέρα του εμφάνισε μαστίτιδα και συνέχισε τον θηλασμό ενώ λάμβανε αντιβίωση. Ο Eliot θήλασε σχεδόν δύο χρόνια. Μέσα στον πρώτο χρόνο είχε συχνές λοιμώξεις, κυρίως ωτίτιδες, και έλαβε αρκετά σχήματα αντιβίωσης.
Διάρροια από τη γέννηση
Στα 19 είχε 3 έως 9 κενώσεις την ημέρα. Οι περισσότερες ήταν διαρροϊκές και εμφανίζονταν συχνά αμέσως μετά το φαγητό. Τα λιπαρά γεύματα επιδείνωναν την εικόνα, ενώ τα λαχανικά είχαν καλύτερη ανοχή.
Συχνό ρέψιμο και δύσκολες πτήσεις
Το ρέψιμο επαναλαμβανόταν μέσα στην ημέρα. Τα αεροπορικά ταξίδια συνδέονταν με έντονη τάση για έμετο και εξάντληση που κρατούσε 3 έως 5 ημέρες μετά την πτήση.
Καθημερινά γαλακτοκομικά, γλυκά και σιτάρι
Η ημέρα περιλάμβανε γαλακτοκομικά, γλυκά, σιτάρι και καφέ. Το ψάρι εμφανιζόταν έως μία φορά την εβδομάδα. Ο Eliot έτρωγε σε όλη τη διάρκεια της ημέρας και συχνά έκανε το τελευταίο σνακ γύρω στα μεσάνυχτα.
Πώς συνδέονται οι παιδικές αντιβιώσεις με τη μοριακή εξέταση
Ξεκινήσαμε από τη διάρκεια του συμπτώματος. Η διάρροια είχε αρχίσει από τη γέννηση και παρέμενε παρούσα στα 19. Το ιστορικό του πρώτου έτους περιείχε δύο διαφορετικά στοιχεία έκθεσης, τη μητρική λήψη αντιβίωσης κατά τον θηλασμό και τις επανειλημμένες αγωγές που έλαβε ο ίδιος για λοιμώξεις και ωτίτιδες. Κρατήσαμε αυτές τις εκθέσεις διακριτές και εστιάσαμε στις άμεσες παιδιατρικές αγωγές ως σαφέστερο παράγοντα μεταβολής του μικροβιώματος.
Γιατί εξετάσαμε τις παιδικές ωτίτιδες
Σε μελέτη παιδιών 1 έως 5 ετών, προηγούμενη αντιβίωση μέσα σε 12 εβδομάδες καταγράφηκε στο 54,4% των περιπτώσεων λοίμωξης από Clostridioides difficile και στο 19,4% των μαρτύρων. Η προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων ήταν 6,25. Μεταξύ των παιδιών που είχαν λάβει κεφαλοσπορίνη, 8 από τα 14 είχαν ως μοναδική ένδειξη λοίμωξη αυτιού, παραρρινίων κόλπων ή αναπνευστικού.[1] Αυτό το εύρημα εξηγεί γιατί ζητήσαμε λεπτομερές ιστορικό αντιβιοτικών και συμπεριλάβαμε το Clostridioides difficile στον μοριακό έλεγχο.
Έκθεση σε αντιβιοτικά πριν από λοίμωξη από C. difficile
Weng et al., Epidemiology and Infection, 2019
Η χρονική σχέση που θέλαμε να εξετάσουμε
Τι μπορεί να παραμένει μετά την πρώιμη έκθεση
Σε τυχαιοποιημένη μελέτη 147 νεογνών, η σύνθεση του μικροβιώματος διέφερε άμεσα μετά την αντιβίωση κατά R² 9,5% και παρέμενε διαφορετική στους 12 μήνες κατά R² 1,1%. Το προφίλ των γονιδίων αντοχής διέφερε άμεσα κατά R² 7,5%. Οι ερευνητές κατέγραψαν λιγότερα Bifidobacterium και περισσότερα Klebsiella και Enterococcus μετά τις αγωγές.[2] Η μελέτη αφορά νεογνική έκθεση. Στον Eliot υπήρχε μόνο η μεταγενέστερη μέτρηση στα 19, οπότε χρησιμοποιήσαμε τη μελέτη για να εξηγήσουμε τον πιθανό βιολογικό μηχανισμό.
Μεταβολή μικροβιώματος και γονιδίων αντοχής μετά από πρώιμη αντιβίωση
Reyman et al., Nature Communications, 2022
Ποιες αλλαγές ξεκινήσαμε πριν από τα αποτελέσματα
Οι πρώτες παρεμβάσεις αφορούσαν το ωράριο φαγητού, τη χαμηλή πρόσληψη νερού και τις τροφές που εμφανίζονταν καθημερινά. Παράλληλα, οργανώσαμε τη μοριακή εξέταση κοπράνων ώστε να επιλέξουμε τις επόμενες παρεμβάσεις με βάση τις μετρήσεις.
Τελευταίο γεύμα πριν από τις 19.00
Προτείναμε ολοκλήρωση του φαγητού πριν από τις 19.00 τουλάχιστον πέντε ημέρες την εβδομάδα. Η αλλαγή στόχευε κυρίως τα σνακ γύρω στα μεσάνυχτα και άφηνε μεγαλύτερο διάστημα ανάμεσα στο τελευταίο γεύμα και τον ύπνο.
Περιορισμός γαλακτοκομικών, σιταριού και ζάχαρης
Περιορίσαμε τα γαλακτοκομικά και τη ζάχαρη, αφαιρέσαμε τους χυμούς και επιλέξαμε δύο ημέρες την εβδομάδα με αισθητά λιγότερο σιτάρι. Οι τροφές αυτές είχαν καθημερινή παρουσία, οπότε η αλλαγή έδινε πρακτικό τρόπο αξιολόγησης της μεταγευματικής αντίδρασης.
Οκτώ ποτήρια νερό με απόσταση από τα γεύματα
Αυξήσαμε τον ημερήσιο στόχο από τρία σε οκτώ ποτήρια νερό. Τα υγρά τοποθετήθηκαν ανάμεσα στα γεύματα, με απόσταση περίπου 60 λεπτών μετά το φαγητό, λόγω του συχνού ρεψίματος και των μεταγευματικών κενώσεων.
Συγκεκριμένη προετοιμασία για τις πτήσεις
Για την έντονη ναυτία και την εξάντληση μετά το αεροπορικό ταξίδι προτείναμε ελαφρύτερο φαγητό, επαρκή ενυδάτωση και μικρό γεύμα με λίγα λιπαρά πριν από την πτήση.
Μοριακή εξέταση κοπράνων
Ζητήσαμε ποσοτικό μοριακό έλεγχο για Clostridioides difficile, στόχους τοξινών Α και Β, Clostridium perfringens, Clostridium sporogenes, προστατευτικά βακτήρια, ευκαιριακά είδη και δείκτες πέψης και βλεννογονικής άμυνας.
Τι έδειξε η μοριακή εξέταση και πώς οργανώσαμε το πλάνο
Η εξέταση έδωσε τρεις ομάδες πληροφοριών. Ανίχνευσε Clostridioides difficile και τον στόχο της τοξίνης Α, έδειξε πολύ περιορισμένη παρουσία βασικών παραγωγών βουτυρικού και κατέγραψε αυξημένα Gram-αρνητικά και ευκαιριακά βακτήρια.
Τι αλλάζει όταν μειώνεται η αντίσταση στον αποικισμό
Ένα ποικιλόμορφο μικροβίωμα καταναλώνει θρεπτικά υποστρώματα, μεταβολίζει χολικά οξέα και παράγει ουσίες που περιορίζουν τη βλάστηση και την ανάπτυξη του Clostridioides difficile. Η διαταραχή αυτής της κοινότητας μειώνει την αντίσταση στον αποικισμό και ευνοεί τη βλάστηση των σπορίων.[5] Επειδή πολλοί παραγωγοί βουτυρικού βρέθηκαν κάτω από το όριο ανίχνευσης, αυξήσαμε σταδιακά τις ζυμώσιμες ίνες και προσθέσαμε βουτυρικό.
Ποικιλόμορφο μικροβίωμα
Περισσότεροι παραγωγοί βουτυρικού, ανταγωνισμός για θρεπτικά υποστρώματα, μεταβολισμός χολικών οξέων και σταθερή επαφή με τη στιβάδα βλέννας.
Το προφίλ που βρήκαμε στον Eliot
Πολλά προστατευτικά taxa κάτω από το όριο ανίχνευσης, χαμηλά Lactobacillus spp. και Ruminococcus bromii, μαζί με γενετικό υλικό Clostridioides difficile και tcdA.
Οι βασικές δράσεις του Clostridioides difficile
Γιατί χρειαζόμαστε το είδος και τον χρόνο κάθε αντιβίωσης
Η μετα-ανάλυση των Dong και συνεργατών βρήκε συνολική αναλογία πιθανοτήτων 1,93 για προηγούμενη χρήση αντιβιοτικών σε παιδιά. Η συσχέτιση διέφερε έντονα ανά κατηγορία, από OR 0,42 για πενικιλίνη έως OR 13,92 για κλινδαμυκίνη.[3] Οι δραστικές ουσίες που είχε λάβει ο Eliot στον πρώτο χρόνο παρέμειναν άγνωστες. Το διάγραμμα δείχνει γιατί ζητάμε την ουσία και τον χρόνο λήψης κάθε αντιβίωσης στο παιδιατρικό φαρμακευτικό ιστορικό.
Συσχέτιση κατηγοριών αντιβιοτικών με παιδιατρική λοίμωξη από C. difficile
Dong et al., Journal of Hospital Infection, 2022, λογαριθμική κλίμακα OR 0,03 έως 100
Οι δραστικές ουσίες και ο λόγος επιλογής τους
| Παρέμβαση | Εύρημα και αιτιολόγηση |
|---|---|
| Ριφαξιμίνη, 1 κάψουλα πρωί και 1 βράδυ για 10 ημέρες | Εύρημα Clostridioides difficile, tcdA και αυξημένα ευκαιριακά βακτήρια. Λογική Εντερικά δρών αντιμικροβιακό με χαμηλή συστηματική απορρόφηση. |
| Δώδεκα προβιοτικά στελέχη, 1/3 κουταλάκι 20 λεπτά πριν από το πρωινό για 60 ημέρες | Εύρημα Bifidobacterium spp. κάτω από το όριο και χαμηλά Lactobacillus spp. Σύνθεση Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium longum, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacillus paracasei, Bifidobacterium animalis subsp. lactis και Bifidobacterium breve. |
| L-γλουταμίνη και μείγμα βλεννογονικής υποστήριξης, 1 κουταλάκι με το πρωινό για 60 ημέρες | Εύρημα Χρόνια μεταγευματική διάρροια και εκτεταμένη δυσβίωση. Δραστικές ουσίες L-γλουταμίνη, Ν-ακετυλο-D-γλυκοζαμίνη, πηκτίνη εσπεριδοειδών, απογλυκυρριζινωμένη γλυκόριζα, αλόη, φλοιός ολισθηρής φτελιάς, βλεννίνη, αλθαία, χαμομήλι, μπάμια, Uncaria tomentosa, μεθυλοσουλφονυλομεθάνιο, κερσετίνη, δαμάσκηνο, ψευδάργυρος και L-καρνοσίνη. |
| Βουτυρικό νάτριο και κάλιο 500 mg, 1 κάψουλα με το μεσημεριανό και 1 με το βραδινό | Εύρημα Πολλοί παραγωγοί βουτυρικού κάτω από το όριο ανίχνευσης. Λογική Το βουτυρικό είναι λιπαρό οξύ βραχείας αλύσου και βασικό ενεργειακό υπόστρωμα των κυττάρων του παχέος εντέρου. |
| Ασκορβικό οξύ, ανθρακικό μαγνήσιο και πυριδοξίνη, περίπου 0,8 g τρεις φορές την ημέρα | Εύρημα Αυξημένη λιποπρωτεΐνη(a) και αυξημένος σίδηρος. Ποσότητα ανά λήψη Περίπου 600 mg ασκορβικού οξέος, 33 mg στοιχειακού μαγνησίου και 0,5 mg πυριδοξίνης, με επανέλεγχο σιδήρου σε έναν μήνα. |
| L-λυσίνη και συνοδές δραστικές ουσίες, 1 κάψουλα μαζί με το ασκορβικό οξύ τρεις φορές την ημέρα | Εύρημα Αυξημένη λιποπρωτεΐνη(a) και διάρροια. Δραστικές ουσίες ανά κάψουλα Περίπου 400 mg L-λυσίνης HCl, 20 mg ασκορβικού ασβεστίου, 15 mg ψευδαργύρου, εκχυλίσματα Hypericum perforatum, Melissa officinalis, Astragalus membranaceus, Berberis aquifolium και ρητίνη Commiphora molmol. |
| Μεθυλοκοβαλαμίνη 1.000 μg και L-5-μεθυλοτετραϋδροφυλλικό 800 μg με το πρωινό | Εύρημα Ομοκυστεΐνη 13,1 μmol/L και β-θαλασσαιμία minor. Λογική Οι δύο μεθυλιωμένες βιταμίνες συμμετέχουν στον μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης. |
Διατροφή για δύο μήνες
Αφαιρέσαμε τα γαλακτοκομικά, τη ζάχαρη, τα γλυκά, τους χυμούς και τα ζαχαρούχα αναψυκτικά για δύο μήνες. Μειώσαμε αισθητά το σιτάρι. Ορίσαμε το τελευταίο γεύμα τουλάχιστον τέσσερις ώρες πριν από τον ύπνο και τη λήψη υγρών 45 λεπτά μετά το γεύμα. Μετά την πρώτη εβδομάδα της αντιμικροβιακής αγωγής, προσθέσαμε μικρή καθημερινή ποσότητα αγγουριού και καρότου. Στη συνέχεια αυξήσαμε σταδιακά τις πηγές διαλυτών ινών, όπως βρώμη, κριθάρι, όσπρια, φράουλα και μήλο.
Άσκηση με ελεγχόμενη διάρκεια
Το εβδομαδιαίο πλάνο περιλάμβανε βάδισμα ή τρέξιμο τουλάχιστον 4 km, τέσσερις φορές την εβδομάδα. Προσθέσαμε ενδυνάμωση δύο έως τρεις φορές την εβδομάδα, με πέντε λεπτά προθέρμανση, δύο σετ των 10 έως 12 επαναλήψεων για τις μεγάλες μυϊκές ομάδες και διαλείμματα 2 έως 3 λεπτών ανάμεσα στα σετ. Προσθέσαμε επίσης γιόγκα δύο φορές την εβδομάδα. Η διάρκεια της αερόβιας προσπάθειας παρέμεινε μέτρια λόγω των συχνών κενώσεων.
Ύπνος πριν από τα μεσάνυχτα
Ο στόχος ήταν τουλάχιστον 7,5 ώρες ύπνου με κατάκλιση πριν από τα μεσάνυχτα. Επιλέξαμε δύο έως τρεις ημέρες την εβδομάδα με ακόμη νωρίτερη ώρα ύπνου και περιορισμό του τεχνητού φωτισμού το βράδυ. Το τελευταίο γεύμα ολοκληρωνόταν τουλάχιστον τέσσερις ώρες πριν από τον ύπνο.
Πότε αποκτά διαγνωστική αξία ο έλεγχος για κλωστηρίδιο σε ένα παιδί με επίμονη διάρροια και επαναλαμβανόμενες αντιβιώσεις?
Σε παιδιά από 2 ετών και πάνω, η παρατεταμένη ή επιδεινούμενη διάρροια μαζί με πρόσφατες αντιβιώσεις αυξάνει τη χρησιμότητα του ελέγχου για Clostridioides difficile. Στα βρέφη η ασυμπτωματική φορεία είναι πολύ συχνή, επομένως η ηλικία αλλάζει την ερμηνεία. Η εξέταση αποκτά μεγαλύτερη αξία όταν γίνεται σε διαρροϊκό δείγμα και συνεκτιμάται με τη συχνότητα των κενώσεων, τους στόχους τοξινών και άλλες πιθανές αιτίες.[4]
Τι σημαίνει όταν η PCR ανιχνεύει γενετικό υλικό του Clostridioides difficile και τον στόχο της τοξίνης Α, ενώ ο στόχος της τοξίνης Β βρίσκεται κάτω από το όριο?
Το αποτέλεσμα περιγράφει ένα συγκεκριμένο μοριακό προφίλ. Η PCR εντοπίζει γενετικούς στόχους και δείχνει τοξινογόνο δυνατότητα. Η ενεργή εντερική δράση αξιολογείται μαζί με τις κενώσεις, τη μορφή του δείγματος και την υπόλοιπη εξέταση του μικροβιώματος. Το PaLoc περιλαμβάνει τα tcdA και tcdB μαζί με ρυθμιστικά γονίδια, ενώ έχουν περιγραφεί παραλλαγές με διαφορετική παρουσία των στόχων.[6]
Τι γνωρίζαμε πριν και μετά τη μοριακή χαρτογράφηση
Η σύγκριση αποτυπώνει όσα γνωρίζαμε πριν και όσα πρόσθεσε η μοριακή εξέταση. Μετά τη χαρτογράφηση οργανώσαμε το πλάνο παρέμβασης.
Clostridioides difficile
Χωρίς ποσοτική μέτρηση
Στόχοι τοξινών
Χωρίς μοριακό αποτέλεσμα
Αντίσταση στον αποικισμό
Χωρίς χαρτογράφηση προστατευτικών taxa
Clostridioides difficile
4,8, χαμηλό
Στόχοι τοξινών
tcdA 4 και tcdB κάτω από το όριο
Αντίσταση στον αποικισμό
Έξι βασικά taxa κάτω από το όριο και τρία χαμηλά
«Διάρροια από τη γέννηση.»
Τι δείχνει η περίπτωση του Eliot
Στον Eliot, η διάρροια άρχισε από τη γέννηση και οι επανειλημμένες αντιβιώσεις ξεκίνησαν μέσα στον πρώτο χρόνο. Στα 19, η μοριακή εξέταση βρήκε Clostridioides difficile, tcdA και μεγάλη έλλειψη προστατευτικών βακτηρίων. Με βάση αυτά τα δεδομένα επιλέξαμε την αντιμικροβιακή αγωγή, το βουτυρικό, τα προβιοτικά στελέχη και τη σταδιακή αύξηση των ινών.
Η ηλικία καθορίζει πότε έχει αξία η μέτρηση
Κατά τους πρώτους 12 μήνες, η συχνή ασυμπτωματική φορεία μειώνει την ειδικότητα του ελέγχου. Από την ηλικία των 2 ετών, η παρατεταμένη διάρροια μαζί με έκθεση σε αντιβιοτικά δίνει σαφέστερη ένδειξη για εξέταση.[4] Στον Eliot, η επιμονή της διάρροιας σε όλη την παιδική ηλικία δικαιολογούσε νωρίτερη διερεύνηση. Στα 19, ερμηνεύσαμε τη μέτρηση μαζί με το ιστορικό, τα γονίδια τοξινών και την εικόνα του μικροβιώματος.
Όταν η διάρροια επιμένει, εξετάζουμε το ιστορικό και το μικροβίωμα
Η αξιολόγηση εξετάζει μαζί τη συχνότητα των κενώσεων, το ιστορικό αντιβιοτικών και τους μοριακούς στόχους του μικροβιώματος.
Συχνές ερωτήσεις
Στα παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω, ο έλεγχος έχει μεγαλύτερη διαγνωστική αξία όταν υπάρχει παρατεταμένη ή επιδεινούμενη διάρροια μαζί με σχετική έκθεση, όπως πρόσφατη αντιβίωση. Στους πρώτους 12 μήνες η ασυμπτωματική φορεία είναι συχνή και αλλάζει την ερμηνεία του αποτελέσματος.
Οι στόχοι tcdA και tcdB αφορούν γονίδια που κωδικοποιούν τις δύο κύριες τοξίνες του Clostridioides difficile. Η ανίχνευσή τους δείχνει γενετική δυνατότητα παραγωγής τοξίνης. Η αξιολόγηση συνδυάζει το μοριακό αποτέλεσμα με τη διάρροια, τη μορφή του δείγματος και τα υπόλοιπα ευρήματα.
Οι αντιβιώσεις μπορούν να μειώσουν την ποικιλότητα και να μεταβάλουν τη σχετική αφθονία προστατευτικών και ευκαιριακών βακτηρίων. Σε τυχαιοποιημένη μελέτη 147 νεογνών, οι ερευνητές κατέγραψαν άμεσες μεταβολές στη σύνθεση του μικροβιώματος και στο προφίλ γονιδίων αντοχής, με μικρότερες διαφορές στους 12 μήνες.
Βιβλιογραφία
- Weng MK, Adkins SH, Bamberg W, et al. (2019). Risk factors for community-associated Clostridioides difficile infection in young children. Epidemiology and Infection, 147, e172.
- Reyman M, van Houten MA, Watson RL, et al. (2022). Effects of early-life antibiotics on the developing infant gut microbiome and resistome: a randomized trial. Nature Communications, 13, 893.
- Dong N, Li JYR, Zhao JH, et al. (2022). Risk factors for Clostridioides difficile infection in children: A systematic review and meta-analysis. Journal of Hospital Infection, 130, 112-121.
- McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, et al. (2018). Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults and Children. Clinical Infectious Diseases, 66(7), e1-e48.
- Seekatz AM, Young VB. (2014). Clostridium difficile and the microbiota. Journal of Clinical Investigation, 124(10), 4182-4189.
- Monot M, Eckert C, Lemire A, et al. (2015). Clostridium difficile: New insights into the evolution of the pathogenicity locus. Scientific Reports, 5, 15023.